Sa ilalim ng mikroskopyo: Napakahusay na mga API at nakakalason na kargamento

Tinalakay ni Dr William Sanders ang mga kalakaran sa pag-unlad at paggawa ng mga lubos na malakas na aktibong sangkap ng parmasyutiko (HPAPI) at mga nakakalason na kargamento para sa mga conjugates ng antibody drug (ADCs).

Paano naka-apekto ang mga kamakailang pagbabago sa industriya ng parmasyutiko sa mga organisasyon ng pagmamanupaktura ng kontrata (CMO), partikular na tungkol sa mga HPAPI?

Sa nagdaang 15 taon, nagkaroon ng isang makabuluhang paglilipat upang tumutok sa mga therapeutics na anti-cancer. Bilang isang resulta, ang proporsyon ng mga HPAPI at ADC sa kani-kanilang mga pipeline ng karamihan sa mga kumpanya ng parmasyutiko ay tumaas nang malaki. Ang pagtaas ng klinikal na pipeline ng mga HPAPI at ADC na ito ay nagbago ng mga hinihingi sa mga kasosyo sa pagmamanupaktura ng kontrata at nadagdagan ang pangangailangan para sa mataas na potent na mga kakayahan sa paghawak. Ang resulta ay isang pandaigdigang kakulangan ng kapasidad sa produksyon, mas matagal na mga oras ng lead sa pagsisimula ng proyekto at mas matagal na pagkaantala sa pag-unlad ng mga kandidato sa droga sa pamamagitan ng klinikal na pipeline.

Ang isang pang-industriya na pag-unawa sa toksikolohiya ng mga lubos na makapangyarihang materyales ay tumaas nang mabilis habang lumalawak ang klinikal na pipeline. Ang pagkuha at pagtatasa ng isang mas malawak na spectrum ng data na nakalalason ay humantong sa mas mahigpit na pagtatalaga ng mga limitasyon sa pagkakalantad at pagpapatupad ng mas mahigpit na kasanayan sa kalinisan sa industriya na dinisenyo upang mapahusay ang kaligtasan ng manggagawa. Ang kumbinasyon ng isang mas malaking bilang ng mga HPAPI, isang mas masusing pag-unawa sa pagkalason at limitadong kapasidad upang mahawakan ang lubos na makapangyarihang mga compound sa industriya ng CMO ay binibigyang diin ang mga limitasyon ng mga CMO sa pagtugon sa mga inaasahan sa supply ng kanilang mga kliyente ng pharma.

Paano nagbabago ang proseso ng pilosopiya sa pag-unlad bilang isang resulta?

Ang proseso ng kimika mismo ay hindi nagbabago dahil sa lakas ng mga compound na iniimbestigahan. Ang pag-optimize ng reaksyon, kritikal na proseso ng pagsusuri ng parameter at pag-aaral ng pagiging matatag ng proseso ay nauugnay hindi alintana ang lakas na tambalan. Sa karamihan ng mga kaso, ang mga komersyal na HPAPI at ADC ay nangangailangan ng medyo maliit na dami ng API sa pinakamataas na pangangailangan. Ang reyalidad na ito ay magbubukas ng iba't ibang mga diskarte sa pagproseso na karaniwang itinuturing na hindi tugma (hal., Paglilinis ng chromatographic ng haligi) sa komersyal na paggawa ng mas tradisyunal, hindi gaanong malakas na mga API. Habang ang mga kinakailangan sa pagpapaunlad ng kemikal ng mga HPAPI ay maaaring pareho o kahit na mas mahigpit kaysa sa tradisyunal na mga API, ang isang malapit na pag-unawa sa mga diskarte sa paggawa ng closed-system at mga teknolohiya ng pagpigil ay mahalaga sa paggawa ng mga HPAPI. Ang disenyo ng pasilidad, mga teknolohiya ng paghihiwalay at mga pangkalahatang kasanayan sa produksyon ay maaaring maging mas mahigpit na patungkol sa mga pamamaraan sa paghawak kumpara sa mga nagtatrabaho sa tipikal na paggawa ng API. Ang maingat na pagsasaalang-alang sa daloy ng materyal at kagamitan ay dapat na isang mahalagang bahagi ng yugto ng pag-unlad at isinasama sa plano ng produksyon. Bilang karagdagan, ang tuluy-tuloy na pagsusuri ng mga bagong teknolohiya ng pagpigil at diskarte sa panahon ng pag-unlad na yugto ay kritikal sa tagumpay.

Anong mga pangunahing teknolohiya ang mahalaga sa paggawa ng HPAPI?

Ang disenyo ng isolator, disenyo ng laboratoryo at mga kasanayan sa pagpigil ay kritikal sa ligtas na paggawa ng mga HPAPI. Sa pagtatapos ng ika-20 siglo, ang mga kakayahan sa pagpigil ay napakaliit sa industriya ng CMO at ang mga karaniwang kasanayan na nagtatrabaho noong panahong iyon ay napabuti upang maglaman ng mga compound batay sa umuusbong na pagtatasa na nakakalason. Ang evolution ng teknolohiya at know-how ay kapansin-pansing napabuti ang kaligtasan ng mga manggagawa, ngunit ito ay may katumbas na pagtaas sa gastos ng disenyo ng pasilidad, konstruksyon at pagpapatakbo. Noong unang bahagi ng 2000, isang maliit na bahagi lamang ng Merck © SAFC® binubuo ang portfolio ng mga HPAPI o nakakalason na kargamento. Ngayon, isang makabuluhang bahagi ng Merck © SAFC® nangangailangan ng portfolio ang HPAPI container. Ang kalakaran na ito ay malawak na nalalapat sa industriya, na nagreresulta sa makabuluhang pamumuhunan sa mga pag-upgrade ng pasilidad na kinakailangan para sa mga tagagawa ng kontrata na naghahangad na makipagkumpetensya sa puwang ng HPAPI. Habang ang pagbagay ng tradisyunal na mga diskarte sa pagproseso upang ma-maximize ang container ay isang pangunahing pokus sa paggawa ng HPAPI, ang mga bagong teknolohiya tulad ng tuluy-tuloy na pagmamanupaktura ng daloy (CFM) ay lubos na nangangako, kung saan maaaring magamit ang mga saradong sistema upang mapabuti ang tradisyonal na mga kasanayan sa pagkakaloob. Ang CFM ay lubos na kaakit-akit para sa produksyon ng HPAPI at nagpapahiram ng napakalaking pangako para sa
nakaranas ng pag-unlad ng proseso ng kemikal at mga pangkat ng engineering upang mag-disenyo ng mga proseso sa hinaharap na mas ligtas at mas mahusay.

Ano ang iba pang mga implikasyon ng higit na pagkalason at nadagdagan na pagtuon sa mga kasanayan sa kalinisan sa industriya na mahalagang kilalanin?

Ang pinakamahalagang implikasyon ay ang mga operasyon ng yunit ng HPAPI na mas matagal. Maraming pagpapatakbo ng closed-system ang naghihigpit at pinapataas ang oras na kinakailangan kumpara sa mga pagpapatakbo ng makasaysayang yunit. Sa huli, maaari itong humantong sa mas mahal na proseso ng pagmamanupaktura. Anuman, ang kaligtasan ng manggagawa ay laging nangangailangan ng mas mataas na pagsasaalang-alang at pagbibigay-katwiran sa mga gastos. Kailangang magkaroon ng kamalayan ang mga kliyente ng Pharma ng posibilidad ng mas mahabang oras ng tingga para sa gamot na gamot ng HPAPI at mga karga sa ADC. Sa huli, ang pangako ng mga bagong therapeutics na ito, ang mas mataas na espiritu, kaligtasan at mas mahusay na mga kinalabasan ng pasyente ay lumampas sa anumang labis na gastos na nagmula sa pagtiyak sa kaligtasan ng mga naatasan sa paggawa ng pinaka-promising mga gamot sa hinaharap.

Dr William Sanders

Si Will ay ang Direktor ng Proseso ng Pagpapaunlad sa Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® pasilidad at direktang nasangkot sa pagbuo ng iba't ibang mga komersyal na maliit na molekulang HPAPI at nakakalason na karga para sa mga ADC. Siya ay isang synthetic organic chemist sa pamamagitan ng pagsasanay at nagtataglay ng isang PhD mula sa University of Wisconsin. Siya ay may higit sa 20 taon na karanasan sa parehong panggamot at proseso ng kimika, sa nakaraang 14 na taon na ginugol sa MilliporeSigma sa Madison, WI at Gillingham, UK. Kasama sa kanyang kasalukuyang interes ang pagpapatupad ng isang awtomatikong platform ng pag-unlad, PAT at komprehensibong mga solusyon sa pamamahala ng data sa pagpapaunlad ng proseso.

ggads